Starnutie môže viesť k poklesu prispôsobivosti buniek a strate optimálnej funkcie bielkovín. Mnohé choroby súvisiace s vekom, vrátane Alzheimerovej choroby a Parkinsonovej choroby, sú spôsobené agregáciou bielkovín, ktorá je výsledkom chýb pri skladaní bielkovín. Mechanizmus starnutia vedúci k agregácii bielkovín je však do značnej miery stále čiernou skrinkou. V novej štúdii nedávno publikovanej v časopise Nature výskumníci zo Stanfordskej univerzity pripisujú problém skutočnosti, že mechanizmus na výrobu nových proteínov je podľa veku narušený.
Štúdia bola publikovaná v časopise Nature (najnovší ovplyvňujúci faktor: 49 962) 19. januára 2022.
Na vyriešenie tohto problému sa výskumníci v laboratóriu Judith Frydmanovej, predsedu Donalda Kennedyho z Akadémie humanitných vied na Stanfordskej univerzite, zamerali na to, ako vek ovplyvňuje funkciu ribozómov. Ribozómy sú bunkové stroje zodpovedné za transformáciu messengerovej RNA na proteíny. Použili dva uznávané modely ľudského starnutia, kvasiniek a háďatiek. Kombináciou experimentálnych a výpočtových údajov zistili, že funkcia ribozómov sa s vekom degradovala. S nárastom veku sa zvyšuje zaťaženie chybných proteínov, čo spôsobuje, že mechanizmus ochrany proti poruche kontroly kvality, ktorý by zabránil agregácii bielkovín, je neúčinný.
"Už vieme, že agregácia bielkovín s vekom je problém spojený s mnohými chorobami." "Hĺbková štúdia základnej biológie týchto chorôb a mechanizmov, ktoré k nim vedú, nám môže pomôcť lepšie sa rozhodnúť, ktoré liečby môžu byť účinné pred ich testovaním," povedal Kevin Stein, prvý autor štúdie a bývalý postdoktorandský vedec vo Frydmanovom laboratóriu.
Krehké obdobie
Po správnom zložení proteíny vykonávajú svoje funkcie a zostávajú rozpustné v bunkovom prostredí. Naproti tomu nesprávne rozložené proteíny nefungujú správne a majú tendenciu priľnúť k sebe navzájom a iným proteínom, blokujú bunkové procesy a produkujú toxické agregáty. Agregácia bielkovín je jasne spojená s rôznymi ochoreniami súvisiacimi so starnutím, vrátane Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, frontotemporálnej demencie, Huntingtonovej choroby a als (amyotrofická laterálna skleróza)
Aby sa zabránilo nepretržitej produkcii nesprávne rozložených proteínov, bunky majú špeciálny mechanizmus "kontroly kvality" na opravu alebo degradáciu nesprávne rozložených proteínov. Predchádzajúce štúdie ukázali, že chyby v týchto procesoch môžu viesť k polymerizácii. Táto štúdia je prvá, ktorá ukazuje, že skladacie chyby v starnutí začínajú skoro na ceste bielkovín, keď ju urobili ribozómy. Keďže ribozómy neustále produkujú veľké množstvo bielkovín, tieto chyby môžu viesť k následnej snehovej gule, ako je progresia dysfunkcie.
"Jedným z najzraniteľnejších a kritických období života bielkovín - je najviac náchylný na nesprávne vyloženie - je, keď sa vyrába," povedal Frydman, profesor biológie a genetiky.
Po prvé, výskumníci použili techniku nazývanú ribozómové profilovanie, ktorá im umožňuje presne vidieť, ako sa ribozómy pohybujú na messenger RNA počas prekladu. Výskumníci zhromaždili údaje o všetkých génoch preložených v mladých a starých caenorhabditis elegans a kvasinky. Všimli si, že v starších bunkách sa ribozómy pravidelne pohybujú pomalšie a je pravdepodobnejšie, že stagnujú a zrážajú sa navzájom. Ako sa očakávalo, výskumníci zistili, že pokles správnej ribozómovej výkonnosti bol v súlade so zvýšením agregácie nesprávne rozložených proteínov závislých od starnutia. Dôležitým poznatkom je, že zvýšenie stagnácie a nesprávneho vyloženia premôže poistenie zlyhania kontroly kvality pri čistení a odstraňovaní buniek.
"Existujú dve situácie, keď starnutie vedie k zvýšenej stagnácii a zvýšeným ribozómovým kolíziám, ale bunka stráca svoju záchrannú sieť," vysvetlil Stein.
V následných experimentoch online červov výskumníci zistili, že aj keď celkový podiel novovyrobených proteínov s prekladovými zmenami počas starnutia je veľmi nízky (~ 10%), tento malý účinok stále stačí na preťaženie systému kontroly kvality a spustenie veľkej polymerizácie, ktorá môže zničiť mnoho rôznych bunkových zložiek alebo procesov.
"Každá bunka zvyčajne produkuje milióny týchto novo preložených proteínov," povedal Frydman. Preto s vekom sa malé zmeny v účinnosti skladania budú stupňovať v začarovanom kruhu, v ktorom chyby prekladu vedú k preťaženiu systému, čo vedie k zvýšeniu proteínových agregátov s vekom, ktoré sú samy o sebe toxické."
Aby toho nebolo málo, prostredníctvom ďalších experimentov s kvasinkami a caenorhabditis elegans výskumníci ukazujú, že tieto problémy ovplyvňujú proteíny používané bunkami na pomoc pri preklade a náprave problémov s nesprávnym rozložením.
Milióny otázok
Hoci táto štúdia odhaľuje niekoľko zaujímavých poznatkov o mechanizme starnutia po prvýkrát, v budúcnosti inšpiruje mnoho otázok. Možno najnaliehavejšie: prečo starnutie ovplyvňuje ribozómy? Okrem toho, čo sa dá urobiť?
Vzhľadom na podobnosti medzi starnutím kvasiniek, caenorhabditis elegans a inými organizmami, výskumníci sú optimistickí, že ich zistenia budú tiež preložené do ľudských aplikácií. Jedným zo smerov budúcej práce je aplikovať poznatky tejto štúdie na vývoj možných liečebných postupov súvisiacich s vekom súvisiacich s agregáciou bielkovín. Zaujímavé je, že táto štúdia ukazuje, že analýza mutácií predĺženého života môže "obnoviť" ribozomálnu funkciu starnúcich kvasiniek.
"Toto je len začiatok veľmi fascinujúcej budúcnosti," povedal Fabi á n Morales Polanco, spoluautor štúdie a postdoktorandský vedec vo Frydmanovom laboratóriu. "Vytvorili sme precedens pre nové veci a potom budú milióny problémov - a možno aj stovky dokumentov."
